إلميرون: فشل في الرؤية | ليفين بابانتونيو - محامو الإصابات الشخصية

إلميرون: فشل في الرؤية

كشفت الدراسات الحديثة من العديد من المراكز الطبية الجامعية مؤخرًا أن استخدام عقار Elmiron® الموصوف يمكن أن يؤدي إلى فشل رؤية المرضى ، بما في ذلك العمى القانوني. Elmiron® هو الاسم التجاري لـ pentosane polysulfate sodium ("PPS") ، وهو دواء تصنعه شركة Janssen Pharmaceuticals وتوزعه. لقد تم تسويقه منذ ما يقرب من خمسة وعشرين عامًا وأسفر عن مبيعات بمليارات الدولارات لشركة Janssen. كشفت التجارب السريرية الأولى لـ Elmiron® من التسعينيات ليس فقط الفعالية المشكوك فيها ، ولكن أيضًا مجموعة من الأحداث الضائرة بما في ذلك مشاكل العيون. الآن ، بعد أكثر من عقدين من الزمن ، كشفت دراسات متعددة عن مرض جديد في العين ، "اعتلال الشبكية البقعي" ، في العديد من مرضاهم الذين يتناولون Elmiron®. يكشف البحث المتعلق بهذا المرض أن المرض ليس فقط لا رجعة فيه ، ولكنه أيضًا تقدمي ويمكن أن يؤدي إلى فشل الرؤية المركزي وحتى العمى.

مع خصائص مضادة للتخثر مشابهة للهيبارين ، قامت شركة Baker Norton Pharmaceuticals بالبحث في الأصل عن العقار كمضاد للتخثر ، ولكنها في النهاية طورت العقار وقدمت طلبًا للموافقة عليه مع إشارة مختلفة. يتمثل المؤشر الرئيسي للدواء في علاج حالة نادرة تُعرف باسم التهاب المثانة الخلالي ("IC") ، والمعروف أيضًا باسم متلازمة ألم المثانة. التهاب المثانة الخلالي حالة غير مفهومة جيدًا ، وتشمل أعراضها آلام المثانة المزمنة ، وتكرار التبول ، والإلحاح البولي ، والاتصال الجنسي المؤلم.[1]  وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ("FDA") على Elmiron® لمؤشر IC في سبتمبر 1996.

تم شراء Baker Norton في النهاية من قبل Teva Pharmaceuticals التي قامت بترخيص Elmiron® لما يعرف الآن باسم Janssen Pharmaceuticals. تعتبر المبيعات العالمية لـ Elmiron® ، مقارنة بالعقاقير الرئيسية الأخرى ، متواضعة نسبيًا: حوالي 300 مليون دولار سنويًا في المبيعات.[2]  بينما انتهت صلاحية براءة اختراع Elmiron® لما يقرب من عقد من الزمان ، فإن Janssen هي الشركة الوحيدة التي تقوم بتسويق PPS ولا توجد أدوية عامة متاحة في الولايات المتحدة.

منذ إنشائها ، ابتليت Elmiron® بمشاكل تتعلق بفعالية الدواء لمؤشره الوحيد (IC). في 27 يناير 1993 ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء (FDA) أول خطاب لها بعدم الموافقة على Elmiron® مشيرة إلى مشاكل ليس فقط مع نتائج التجارب السريرية لـ Elmiron ، ولكن أيضًا بعض محققي التجارب السريرية الذين أجروا التجارب.[3]  في 8 نوفمبر 1991 ، المراجعة والتقييم الإحصائيين المتعلقين بالتجارب السريرية لـ Elmiron® ، صاغها مراجع FDA بصراحة: "إن الدليل على فعالية Elmiron في علاج التهاب المثانة الخلالي ضعيف للغاية."[4]  بسبب ندرة أدلة الفعالية ، طلبت إدارة الغذاء والدواء من شركة بيكر نورتون إجراء تجربة إكلينيكية إضافية بدون هؤلاء الباحثين المعينين الذين أجروا التجارب السريرية السابقة.[5]  رفض بيكر نورتون إجراء التجربة السريرية الإضافية وبدلاً من ذلك ، أعاد تحليل البيانات من التجربتين السريريتين المحوريتين.[6]  بعد مراجعة إعادة التحليل ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) خطابًا ثانيًا بعدم الموافقة على Elmiron® ، حيث كانت المعلومات "غير كافية والتطبيق غير مقبول" وطلبت من الراعي مرة أخرى إجراء تجربة سريرية أخرى.[7]  رفض بيكر نورتون مرة أخرى إجراء التجربة السريرية الإضافية.[8]  بعد اجتماع مع FDA ، وافق الراعي على إجراء مراجعة لقاعدة بيانات الاستخدام الرحيم غير الخاضعة للرقابة (على سبيل المثال ، ليس تجربة سريرية) في محاولتها لتأكيد مزاعمها حول فعالية الدواء.[9] 

كانت مراجعة البيانات هذه غير معماة تمامًا وغير خاضعة للرقابة ؛ نتيجة لذلك ، لاحظ مراجع إدارة الغذاء والدواء في الجولة الثالثة من المراجعات الإحصائية: "وبالتالي ، لا توجد إجراءات إحصائية يمكن استخدامها لتقييم ما إذا كانت النتائج التي تظهر في هذه البيانات نتيجة لتأثير الدواء الوهمي أو استخدام Elmiron. "[10]   قرر المراجع أنه لا يمكن القول إن الدليل كان كافياً لإثبات وجوب الموافقة على الدواء: "القرار التنظيمي لهذا المنتج ليس واضحًا. بعد النظر في الحقائق الإحصائية والعلمية ، فإن اتفاقية عدم الإفشاء هذه غير مقبولة ".[11]  ومع ذلك ، نظرًا لوجود بعض الأدلة على الفعالية لمجموعة فرعية صغيرة من المرضى الخاضعين للدراسة ، أصدر المراجع توصية فاترة للموافقة عليها في فبراير 1996.[12]   أصدرت إدارة الغذاء والدواء (FDA) موافقة NDA الخاصة بها على Elmiron® في 26 سبتمبر 1996.[13]

بمجرد طرح الدواء في السوق ، توسع استخدامه ليشمل شريحة سكانية أوسع بكثير مما تم دراسته في التجربتين السريريتين المحوريتين ومراجعة قاعدة بيانات الاستخدام الرحيم. مع نمو عدد السكان السريريين ، أصبح من الواضح أن Elmiron® في الاستخدام السريري كانت له فعالية مشكوك فيها لعلاج التهاب المثانة الخلالي. في عام 2003 ، أثبتت تجربة إكلينيكية قارنت Elmiron® بدواء قيد التطوير أن أيًا من العقارين لم يقدم أي فائدة لغالبية مرضى التهاب المثانة الخلالي.[14]  بعد أكثر من عقد من الزمان ، وجدت تجربة إكلينيكية متعددة المراكز أكبر بكثير عدم وجود فرق ذي دلالة إحصائية بين الدواء الوهمي و Elmiron® فيما يتعلق بالحد من أعراض التهاب المثانة الخلالي: "النتائج في هذه الدراسة على مجموعة واسعة من المرضى الذين يعانون من أعراض تتفق مع الخلالية لم يكشف التهاب المثانة عن أي تأثير علاجي مقابل الدواء الوهمي لبنتوسان بولي سلفات الصوديوم. "[15]

من عام 2016 إلى عام 2018 ، لاحظ أطباء العيون في مركز العيون بجامعة إيموري ما وصفوه بأنه مرض جديد للعين ، "اعتلال الشبكية البقعي" ، في العديد من مرضاهم. كان هناك قاسم مشترك واحد بين المرضى المصابين: استخدام Elmiron®. نظرت دراسة Emory في 6 مرضى تعرضوا بشكل مكثف لـ Elmiron®. راجع الأطباء التصوير المتقدم لشبكية العين لكل من المرضى الستة ، ولاحظوا في كل مريض شكلاً من أشكال الحثل النمطي لا يتوافق مع أشكال اعتلال البقعة المحددة مسبقًا. وصفوا النمط الملحوظ على أنه يحتوي على منطقة غير طبيعية محددة للغاية في المنطقة الوسطى من البقعة ، تتميز بتراكم الآفات. كانت الشكاوى الأساسية من قبل الأفراد في الدراسة هي فقدان الرؤية في الإضاءة المنخفضة ، والتعتيم العام للرؤية ، وصعوبة القراءة ، وصعوبة الرؤية العامة القريبة. عندما بحث باحثو Emory في ملفات FDA القديمة المتعلقة بعملية موافقة Elmiron® في التسعينيات ، اكتشفوا أن هناك العديد من تقارير الأحداث السلبية من مراجعة قاعدة بيانات الاستخدام الرحيم حيث تم الإبلاغ عن مشاكل كبيرة في العين بما في ذلك التهاب العصب البصري ، والحول ونزيف الشبكية.[16] 

بعد دراسة Emory ، بدأ العديد من الباحثين الآخرين في مراجعة السجلات الخاصة بمرضاهم وتوصلوا إلى استنتاجات مماثلة بما في ذلك الدراسة التي وجدت أن ما يقرب من 25 ٪ من المرضى الذين يستخدمون Elmiron® على المدى الطويل لديهم دليل على تلف الشبكية.[17]  وجدت دراسة انتشار أجريت في جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس (UCLA) انتشارًا ملحوظًا للاعتلال البقعي في مرضى Elmiron® الخاضعين للدراسة: "يشير انتشار 20٪ في مجموعة الدراسة هذه إلى وجود خطر كبير من السمية البقعية لـ PPS- المرضى المعالجين ".[18]  في دراسة أخرى ، حدد الباحثون 10 مرضى تعرضوا لـ Elmiron® وكانوا يعانون من مشاكل مماثلة في الرؤية ، لكنهم لاحظوا أيضًا أن أياً من الأشخاص الـ156 الذين لاحظوا مع التهاب المثانة الخلالي ولكن لم يتعرضوا لـ Elmiron® طوروا أي مشاكل في الرؤية.[19]  وصف أحد المنشورات أيضًا أن اعتلال البقعة الشبكية ، بمجرد أن يتم وضعه في مساره ، استمر في التفاقم ، حتى بعد التوقف عن استخدام Elmiron®.[20] 

ناقش باحثون من كليفلاند كلينيك الآلية الحيوية التي قد يتسبب بها الدواء في اعتلال البقعة الصباغية. الفهم الحالي لكيفية تعامل Elmiron مع التهاب المثانة الخلالي هو أنه يقلل الالتهاب في ظهارة المثانة ، مما يقلل الضغط الذي يسبب الألم وتكرار التبول والإلحاح. يحدث هذا من خلال تأثير الدواء على عوامل نمو الخلايا الليفية (FGF) ، والتي تشارك أيضًا في إرسال الإشارات في أنسجة الشبكية ، وخاصة كيفية إصلاح الشبكية نفسها. نظرًا لأن التغيرات الأولية في العين تحدث في ظهارة الشبكية التي تشكل البقعة ، فمن المحتمل أن يتسبب الدواء إما في تلف خلوي مباشر بسبب تأثيره على مسار FGF ، أو أنه يثبط الآلية التي بواسطتها شبكية العين بشكل طبيعي يصلح نفسه.[21]

اعتلال البقعة الشبكية هو مرض خطير للغاية يمكن أن يضعف من قدرة المريض على التركيز ويؤدي إلى ظهور مناطق مظلمة أو ضبابية للغاية في مركز الرؤية ("فقدان الرؤية المركزي").[22]   وفقًا للباحث الرئيسي في Emory ، الدكتور Nieraj Jain: "يميل المرضى إلى المعاناة من مشاكل بصرية ذاتية كبيرة ، مثل صعوبة القراءة أو التكيف مع الإضاءة الخافتة والوهج والنقاط العمياء. في المراحل المتقدمة ، يمكن أن تؤدي الحالة إلى إعاقة شديدة ، مع استيفاء بعض المرضى لمعايير العمى القانوني ".[23]  سبب الفقد البصري هو أن الحالة تسبب "خسارة شديدة في ظهارة الشبكية مع فقدان مستقبلة للضوء" ويمكن أن تمتد إلى ما وراء البقعة إلى الأطراف البعيدة للشبكية.[24]  يمكن أن تستمر الحالة في التقدم حيث قد يتم عزل الدواء في ظهارة الشبكية أو قد يكون الضرر الخلوي الذي لا رجعة فيه قد بدأ أثناء تناول المريض الدواء وقد تستمر الآثار السريرية للضرر في الظهور بمرور الوقت.[25]

متوسط ​​عمر ظهور التهاب المثانة الخلالي هو 51 ، ويحدث بشكل أساسي (ولكن ليس حصريًا) عند النساء.[26]  "لسوء الحظ ، فإن اعتلال البقعة الصباغية الذي يهدد الرؤية والذي تم تحديده في دراسة [إيموري] لا رجعة فيه وفقدان الرؤية من هذا النوع لا يمكن علاجه."[27]  عرف Janssen أو كان يجب أن يعرف منذ بداية Elmiron® أن PPS "نشط بصريًا".[28]  على الرغم من معرفة تقارير حدوث نزيف في الشبكية وأحداث عكسية أخرى خطيرة جدًا في العين منذ منتصف التسعينيات ، لم يكن لدى Janssen أي تحذير في علامة Elmiron® حتى قامت في النهاية بتعديل الملصق لتشمل تحذير "تغييرات صبغ الشبكية" في يونيو 1990.

في مقابلة أجريت عام 2018 في المؤتمر السنوي للأكاديمية الأمريكية لطب العيون ، قدم الدكتور جاين التوصيات التالية للأطباء الذين يعالجون مرضى Elmiron® الذين يعانون من أعراض الاعتلال البقعي الناجم عن الأدوية:

توصيتي هي أن تكون على دراية بالعقار. إذا رأيت مريضًا عليها ، فقم بالتصوير متعدد الوسائط ؛ أرسلها إلى أخصائي الشبكية المحلي إذا كنت بحاجة. وإذا كانوا يتعاطون الدواء ولديهم النتائج ، فنحن نوصي حاليًا بأن يتوقف مرضانا عن تناول الدواء.[29]

لا يوجد علاج معروف لعلاج اعتلال البقعة الناجم عن المخدرات ، وفقًا للدكتور جاين.[30]

إنه مبدأ أساسي من مبادئ العلاج الدوائي الأخلاقي أن يكون الأطباء قادرين على تقييم المخاطر مقابل فوائد الدواء. في حالة Elmiron® ، كما لاحظت إدارة الغذاء والدواء ، لم يكن للعقار تجارب إكلينيكية في عملية موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والتي أظهرت فائدة ذات دلالة إحصائية لذراع المرضى الذين يتلقون Elmiron® بدلاً من الدواء الوهمي. أكدت العديد من دراسات ما بعد التسويق ما اشتبهت به إدارة الغذاء والدواء في وقت مبكر ولكنها سمحت بتسويق Elmiron® بناءً على شظايا الفعالية المستمدة من مراجعة قاعدة بيانات الاستخدام الرحيم. ومع ذلك ، كشفت قاعدة البيانات نفسها عن تقارير الأحداث السلبية المتعلقة بالعين ولم يحذر بيكر نورتون ولا يانسن من أي مشكلة في العيون حتى سنتان بعد نشر دراسة Emory. بالنظر إلى عدد المرضى الذين يتناولون الدواء ، ومعدلات الانتشار التي لوحظت ، فمن المرجح أن يصل عدد مرضى Elmiron® الذين يعانون من اعتلال الشبكية البقعي إلى الآلاف.

التقاضي حاليا في مراحل مبكرة جدا، مع عدد قليل من القضايا التي تم رفعها في عدة أماكن مختلفة في جميع أنحاء البلاد. لا يوجد حتى الآن إجراء تقاضي متعدد المناطق لدعوى Elmiron® ومن السابق لأوانه التنبؤ بموعد تشكيل MDL أو ما إذا كان سيتم تشكيله. نظرًا لأنه لم يتم توحيد دعاوى الضرر الجماعي ، فمن المهم للمحامي الذي لديه عميل Elmiron® محتمل التأكد من السجلات الصحيحة وطلبها ، وتأكيد التشخيص الصحيح واستخدام المنتج ، وإذا لزم الأمر ، فإن المحامي المساعد يطور المسؤولية و الجوانب السببية العامة لحالة Elmiron® من خلال الاكتشاف القوي.

منذ نشأته ، كان Elmiron® دواء ذو ​​فعالية خادعة. كشف العديد من الباحثين من عدة مراكز أكاديمية مختلفة الآن عن مخاطر جسيمة للغاية من الدواء والتي يمكن أن تشمل فقدان البصر وحتى العمى لأولئك المرضى الذين تناولوا الدواء على أمل أن يساعد في آلام المثانة المزمنة. بينما تلقت شركة Janssen Pharmaceuticals عائدات بمليارات الدولارات من هذا الدواء ، تعرض مئات الآلاف من المرضى الذين كانوا يأملون في أن يساعدهم لخطر غير معلن عن تلف أعينهم. فقدان البصر لهؤلاء المرضى هو نتيجة لفشل رؤية رعاة عقار Elmiron®.  

* المؤلف: Timothy M. O'Brien هو أحد كبار المساهمين في Levin و Papantonio و Thomas و Mitchell و Rafferty & Proctor ، وهو معتمد من مجلس PA في المحاكمة المدنية ، ويركز السيد O'Brien على مسؤولية المنتجات المعقدة والتقاضي البيئي وهو محامي Levin Papantonio يقود مشروع Elmiron®.

 

[1] Dasgupta J. ، وآخرون ، التهاب المثانة الخلالي / متلازمة آلام المثانة: تحديث ، Maturitas 2009; 64(4): 212-17.

[2] الأدوية اليتيمة في الولايات المتحدة: الحصرية والتسعير والسكان المعالجون ، معهد IQVIA لعلوم البيانات البشرية كانون الأول 2018: ص. 6.

[3] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 01/27/1993 خطاب من القائم بأعمال المدير باولا بورستين ، دكتوراه في الطب ، إلى إدوارد آر جوبيش ، دكتوراه ، نائب الرئيس للشؤون التنظيمية ، شركة بيكر نورتون للأدوية ، ص 1-3.

[4] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 11/08/1991 مراجعة وتقييم إحصائي لـ Elmiron (pentosan polysulfate sodium) ، p. 3.

[5] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 01/27/1993 خطاب من القائم بأعمال المدير باولا بوتستين ، دكتوراه في الطب ، إلى إدوارد آر جوبيش ، دكتوراه ، نائب الرئيس للشؤون التنظيمية ، شركة بيكر نورتون للأدوية ، ص. 2.

[6] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 2/22/1996 مراجعة إحصائية وطبية لتعديل تطبيق الدواء الجديد لـ Elmiron® (Pentosan Polysulfate) ، ص. 3.

[7] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 10/29/1994 خطاب من نائبة المدير بولا بوتستين ، دكتوراه في الطب ، إلى جين إتش هسايو ، دكتوراه ، كبير مسؤولي التنظيم ، شركة Baker Norton Pharmaceuticals ، Inc. ، p. 1.

[8] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 2/22/1996 مراجعة إحصائية وطبية لتعديل تطبيق الدواء الجديد لـ Elmiron® (Pentosan Polysulfate) ، ص. 4.

[9] معرف. في ص 4-5.

[10] معرف. في ص. 32.

[11] معرف. في ص. 44.

[12] معرف. في ص 44-45.

[13] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 09/26/1996 خطاب من القائم بأعمال المدير ، بولا بوستين ، دكتوراه في الطب ، إلى إد ميتشل ، دكتوراه ، نائب الرئيس للشؤون التنظيمية ، شركة بيكر نورتون للأدوية ، ص. 1.

[14] Sant GR ، وآخرون ، تجربة سريرية تجريبية لعقار Pentosan Polysulfate عن طريق الفم وهيدروكسيزين عن طريق الفم في المرضى الذين يعانون من التهاب المثانة الخلالي ، يورول 2003; 170(3): 810-15.

[15] Nickel JC، et al.، Pentosan Polysulfate لعلاج التهاب المثانة الخلالي / متلازمة ألم المثانة: رؤى من دراسة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل. يورول 2015; 193(3): 857-62.

[16] بيرس ، وآخرون ، اعتلال البقعة الصباغ المرتبط بالتعرض المزمن لبنتوسان بولي سلفيت الصوديوم ، طب العيون 2018. 125: 1793-1802.

[17] Hanif AM ، وآخرون ، الطيف المظهري لاعتلال البقعة المرتبط بالصوديوم بنتوسان بولي سلفات: دراسة متعددة المراكز ، جاما أوفثامول 2019 ؛ 137: 1275-82 ؛ الأكاديمية الأمريكية لطب العيون. "المزيد من الأدلة التي تربط أدوية المثانة الشائعة بحالة العين التي تهدد الرؤية: أظهرت دراسة جديدة أن ربع المرضى الذين تعرضوا بشكل كبير للعقار تظهر عليهم علامات تلف الشبكية. ScienceDaily ، 12 أكتوبر 2019 ، www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191012141218.htm.

[18] Wang D ، وآخرون ، اعتلال البقعة المرتبط بالبنتوسان: الانتشار ، إرشادات الفحص ، وطيف النتائج بناءً على التحليل متعدد الوسائط المحتمل ، يمكن J Ophthalmol 2020; 55(2): 116-25.

[19] Foote J ، وآخرون ، يرتبط التعرض المزمن لبنتوسان بولي سلفيت الصوديوم بالتغيرات الصباغية في شبكية العين وفقدان البصر ، يورول 2019 ؛ 201 (4S ، ملحق): e688.

[20] Huckfeldt RM ، وآخرون ، اعتلال البقعة التقدمي بعد التوقف عن Pentosan Polysulfate Sodium ، جراحة العيون بالليزر وتصوير الشبكية 2019; 50(10): 656-659.

[21] Greenlee T، et al.، Re: Pearce et al.: اعتلال البقعة الصبغي المرتبط بالتعرض المزمن لبنتوسان بولي سلفات الصوديوم ، طب العيون 2019 ؛ 126) 7): هـ 51.

[22] Hanif AM ، وآخرون ، الطيف المظهري لاعتلال البقعة المرتبط بالصوديوم بنتوسان بولي سلفات: دراسة متعددة المراكز ، جاما أوفثامول 2019. 137: 1275-82.

[23] ستيوارت ، أ ، Pentosan Polysulfate Maculopathy: متنكّر بعيد المنال ، مجلة Eyenet 2020 (مارس) ؛ 28-30 ، في 28.

[24] معرف. في 28.

[25] معرف. في 29.

[26] Patel R ، وآخرون ، الوقوع والخصائص السريرية لالتهاب المثانة الخلالي في المجتمع ، Int Urogynecol J خلل قاع الحوض 2008; 19(8): 1093-96.

[27] فيرغسون ، تي جيه ، وآخرون ، الاستخدام المزمن لبنتوسان بولي سلفيت الصوديوم المرتبط بخطر الإصابة بأمراض تهدد الرؤية ، Intl Urogynecol J 2019. 30: 337-38.

[28] إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، NDA 20-193 ، 04/09/1993 ، مذكرة من Sander W. Bellman ، الدليل ، الكيمياء Brach إلى Patricia Stewart ، مراجعة الكيمياء.

[30] ستيوارت ، أ ، Pentosan Polysulfate Maculopathy: متنكّر بعيد المنال ، مجلة Eyenet 2020 (مارس) ؛ 28-30 ، في 30.